Föreläsning om Haloperidol (haldol).

  • hkboj
  • hkboj Profilbild Författare till inlägg
  • Offline
  • Platinamedlem
  • Platinamedlem
Mer
03 nov 2019 09:52 - 03 nov 2019 12:43 #1199553 av hkboj
Haldol hette först R1625 och utvecklades första gången 11 februari år 1958 av Janssen-cilag. Många kunde lämna mentalsjukhusen tack vare medicinen och nästan 60 år senare används det ofta. För sin tid var medlet det bästa som fanns, bättre än hibernal.
Medlet är välbeprövat eftersom det använts så länge och det är känt att det kan ge tardiv dyskinesi. Används än idag som standardpreparat i Sverige och förekommer lika vanligt som Aripiprazol (abilify).
(!)Försiktighet bör vidtas runt medlet för tardiv dyskinesi. Får man ofrivilliga kroppsrörelser under behandlingen så vet man att risken är större att senare få det. Medlet kan behövas sättas ut.(!)


Farmakologisk verkan.

Haldol blockerar väldigt kraftigt dopamin D2 (Pki 9.88). Blockaden av receptorn dopamin D2 är den kraftigaste som någonsin setts med en neuroleptika. Haldol har en kraftig dopaminblockerande effekt i hjärnan och redan vid doser på 4–6 mg/dygn uppnås en ockupation på cirka 80% av dopamin D2 vilket innebär att risken att inducera extrapyramidala bieffekter är stor.

(Efter forskning anses ökade extracellulära koncentrationer av dopamin kan inducera psykotiska symtom som liknar dem som ses vid schizofreni. Klinisk effektivitet av antipsykotiska läkemedel var direkt relaterad till deras affinitet för dopaminreceptorer. Som ett resultat av denna upptäckt var den ledande hypotesen vid denna tidpunkt att schizofreni uppstår till följd av avvikelser i dopaminreceptordensitet. Vilket var en hypotes.
Studier efter mortem kan ge anatomisk detalj och biokemisk specificitet. Tidiga studier efter mortem antydde att de neuropatologiska förändringarna i schizofreni inkluderade både en ökning av striatal dopaminnivåer och en ökning av D2-receptortätheten, men ingen förändring i dopamintransporter (DAT) densitet. Hos schizofreni indikerar att det finns en ökad kapacitet för produktion av dopamin i mitthjärnors ursprung för dopamin neuroner såväl som deras striatal terminaler. Risken för extrapyramidala biverkningar ökar mest vid 75% ockupans. Dopamin D2 ockupans av 65% gav bästa möjliga respons för icke svarande. Liten respons ses om Dopamin D2 ockupans är under 50% strecket.
Förändringar i dopamin D1-receptortäthet har undersökts mindre noggrant. Två studier som tittar på kroniska, medicinerade patienter har visat utbredda kortikala och striatala reduktioner i dopamin D1-receptortäthet. Behandlade patienter visade ökad täthet av dopamin D1-receptorer i den prefrontala cortex hos patienter. Det finns dock roll för 5-HT2A -receptor – Denna serotonerga receptor har varit inblandad i etiologi för schizofreni, och dess engagemang har ytterligare stöttats av en nyligen metaanalys av obduktions resultat. Ytterligare studier som använder mer specifika radiotracers behövs således för att bestämma arten av dopamin D1-förändringar i schizofreni. En radiospårare som är selektiv för tillståndet med hög affinitet såväl som dopamin D3-receptorer, föreslog att ingen förändring är uppenbar i frånvaro av dopaminutarmning. Ytterligare arbete har emellertid föreslagit att den använda radiospåraren kanske inte kan skilja mellan de två receptortillstånd, vilket indikerar att detta problem förblir olöst.)

Sedan sker kraftig blockad av dopamin D3/D4. Blockad av dopamin D1 i medelfrekvens.
Det blockerar 5-HT2A. Haldol är inaktiv för receptorn 5-HT2C.
Det blockerar 5-HT7 i medelfrekvens.
Haldol har även visat sig binda till 5-HT1D, vilken blockeras i medelfrekvens av Haldol (Pki 7.62).
Bland alpha2-receptorer så binder det till alpha2B och alpha2C.
Det blockerar alpha1A i nästan hög frekvens.
Haldol har en medel affinitet till histamin H1. Haldol är inaktiv för muskarina receptorer.
Haldol blockerar väldigt kraftigt sigma-1 receptorn (σ1).
Haldol blockerar glutamatreceptor (NMDA).

(NMDA-receptordysfunktionshypotesen om schizofreni uppstod inledningsvis från observationen att icke-konkurrerande NMDA-receptorantagonister, inklusive phencyclidine (PCP), dizocilpin (MK-801) och ketamin, leder till omedelbara psykologiska effekter, som nära liknar symtom som förekommer i schizofreni, inklusive både positiva och negativa symptomdomäner.
Psykotiska liknande symtom ses också hos kroniska ketaminanvändare. Dessa fynd ledde till användning av NMDA-receptorantagonister som ett modellsystem för schizofreni. Olney och Farber fortsatte denna metod i djurmodeller och lade fram den första NMDA-receptordysfunktionshypotesen om schizofreni. De visade att djur som fick NMDA-receptorantagonister utvecklade neurotoxiska förändringar i kortikala hjärnregioner, vilket de antydde liknade minskningar av hjärnvolym hos patienter med schizofreni. De fann att AMPA-antagonister (bland andra föreningar) kunde blockera nedströmseffekterna av NMDA-receptorantagonism på neurotoxicitet och antagit att frisättning av glutamat kan ligga till grund för neurotoxiska effekter. Detta bekräftades därefter i mikrodialysstudier.
Ytterligare forskning visade att injektion av NMDA-receptorantagonisten MK-801 direkt i kortikala regioner inte ledde till några bevis på neurodegenerativa förändringar, medan injektion i anterior thalamus ledde till samma kortikala förändringar som ses med systemisk administration, vilket antyder att thalamus kan vara ett kritiskt ställe för NMDA-receptorblockad vid generering av nedströmseffekter av NMDA-receptorantagonister, och, i förlängning, kan också vara en plats för NMDA-receptordysfunktion vid schizofreni.
Administreringsmetoden av NMDA-antagonister kan ha relevans beträffande vilken aspekt av schizofrenisyndromet man försöker modellera. Akut administration av NMDA-antagonister kan kanske ses som en modell för akut psykos. Däremot visar långvarig administration potential som modell för kronisk schizofreni. Sub-kronisk administration av PCP till råttor har visat sig orsaka långvariga underskott i inställd skiftningsförmåga och minskningar i funktionell anslutning liknar de som observerats vid kronisk schizofreni. Medan långvarig administration av ketamin till råttor producerade kognitiva underskott liknande de som observerades vid kronisk schizofreni. Vidare resulterar administration av NMDA-antagonister tidigt i livet i långsiktiga beteendemässiga och neuroanatomiska effekter – tillhandahåller en potentiell metod för att undersöka neuroutvecklingshypoteser. Den kompletta mekanismen genom vilken NMDA-receptorantagonister leder till nedströmsökningar i glutamat och neurotoxiska förändringar hos djur har inte klargjorts fullständigt, men bevis tyder på att det involverar GABAergiska internuroner. Specifikt har NMDA-receptorantagonister visat sig reducera GABAergic internuronfunktion, och det antas att detta leder till en ökning av pyramidformad cellavfyrning på grund av disinhibition. Hur NMDAR-antagonism leder till minskningar av GABAergisk internuronaktivitet är mindre tydligt. Det har föreslagits att de kan ha förmånseffekter på NMDA-receptorer uttryckta på GABA-neuroner, men denna hypotese har ifrågasatts. En alternativ hypotes är att NMDA-receptorantagonistinducerade förändringar i nivåer av reaktiva syrearter kan vara en central komponent i denna mekanism, eftersom minskning av superoxidnivåer förhindrade ketamininducerade förändringar i internuronaktivitet. Dessutom blockerar hämning av reaktiv syre-art bildningen av NMDA-receptorantagonister hos djur.)

Det aktiverar på sigma-2 receptorn (σ2).
Haldol blockerar kalciumkanaler (Ca2+).
Haldol blockerar Potassium channel hERG och förlängt QT-intervall kan i vissa fall uppstå med Haldol.
Haldol har visat sig binda till GABAA-receptorn hos möss, emellertid har det inte klarlagts hur det är angående GABAA-receptorn hos människor.
Haldol blockerar natriumkanaler (sodium channels). Blockering av neurokinin-1 kan vara förklaringen till att Haldol kan dämpa illamående.
Haloperidol hämmar adenylatcyklas aktivitet (adenylate cyclase) vilket minskar cAmp-nivåerna som i sin tur hämmar prolaktin frisläpp, trots väldigt kraftfull blockad av dopamin D2 så brukar inte prolaktin nivåerna ökas för mycket. Haldol genom att hämma CaMKII så minskar det opioid vilket i sin tur också dämpar prolaktin nivåer.
Haloperidol har även visat sig öka kortisol nivåerna vilket leder till minskat prolaktin frisläpp och cAmp. Dock har högt kortisol kopplats till svårigheter med sömn, stress, viktuppgång och dålig matsmältning samt depression.
Att Haldol blockerar potent dopaminreceptorer ökar risken också för depression.

Farmakologisk karta.

Affinitet:

+ låg

++ måttlig/medel

++++ hög

+++++ Väldigt hög

__________________
++ dopamin D1 (antagonist, Pki 7.55)
+++++ dopamin D2 (stark antagonist, Pki 9.88)
++++ dopamin D3 (antagonist, Pki 8.79)
++++ dopamin D4.4 (antagonist, Pki 8.72)
+ dopamin D5 (antagonist, Pki 5)
5-HT3 (inaktiv)
5-HT4 (inaktiv)
+ 5-HT5A (antagonist, Pki 5.67)
+ 5-HT6 (antagonist, Pki 6.19)
++ 5-HT7 (antagonist, Pki 6.44)
+ 5-HT1A (partiell agonist, Pki 6.18)
5-HT1B (inaktiv)
++ 5-HT1D (antagonist, Pki 7.62)
5-HT1E (inaktiv)
5-HT1F (inaktiv)
++++ 5-HT2A (antagonist, Pki 8.03)
++ 5-HT2B (antagonist, Pki 7.26)
5-HT2C (inaktiv)
+ alpha2A (antagonist, Pki 5.70)
++ alpha2B (antagonist, Pki 7.13)
++ alpha2C (antagonist, Pki 6.92)
++ alpha1A (antagonist, Pki 7.88)
++ alpha1B (antagonist, Pki 6.66)
++ alpha1D (antagonist, Pki 6.60)
++ histamin H1 (antagonist, Pki 6.28)
+ histamin H2 (antagonist, Pki 5.70)
histamin H3 (inaktiv)
histamin H4 (inaktiv)
+ muskarin M1 (antagonist, Pki 5.98)
muskarin M2 (inaktiv)
muskarin M3 (inaktiv)
muskarin M4 (inaktiv)
+ muskarin M5 (antagonist, Pki 5.55)
+++++ sigma-1 receptor (σ1) (stark antagonist, Pki 9.85)
++ sigma-2 receptor (σ2) (Aktiverar, Pki 7.56)
++ NMDA receptor (Blockerar, Pki 6.80)
++ kalciumkanaler Ca2+ (Blockerar, Pki 7.50)
++ neurokinin-1 (Blockerar, Pki 7)
++ ABCB1 (hämmar, Pki 6.70)
+ KCNK2 (Pki 5.26)
++ Kv10.1 (Pki 6.20)
+ PRNP (Pki 5)
+ Histone H1.0 (Pki 6.11)
++ HRVs (Pki 7)
+ μ-opioid (Pki 6)
++ 3β-HSD (Hämmar, Pki 6.72)
++ Potassium channel hERG (Blockerar, Pki 6.77)
natriumkanaler (Blockerar)
+ Noradrenalintransportör (hämmar, Pki 5.74)
+ Serotonintransportör (hämmar, Pki 5.78)
Senast ändrad: 03 nov 2019 12:43 av hkboj.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

  • Richard
  • Richard Profilbild
  • Offline
  • Seniorhedersmedlem
  • Seniorhedersmedlem
  • Viska's Stormufti
Mer
03 nov 2019 12:20 #1199624 av Richard
Svar från Richard i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
Interagerar Haldol med Ketamin, p.g.a. av måttlig/medel blockad av NMDA-receptorn?

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

Mer
03 nov 2019 12:30 - 03 nov 2019 12:31 #1199627 av Geta
Svar från Geta i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
hkboj,

Är du så insatt så att du förstår allt det där som du räknar upp?
Senast ändrad: 03 nov 2019 12:31 av Geta.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

  • hkboj
  • hkboj Profilbild Författare till inlägg
  • Offline
  • Platinamedlem
  • Platinamedlem
Mer
03 nov 2019 12:42 - 04 nov 2019 12:39 #1199631 av hkboj
Svar från hkboj i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
ja. i dessa texter jag kom med idag - finns allting om hur det är. Och jag har läst på i flera år.

Haldol är stark dopaminreceptor antagonist, och måttlig/medel blockad av NMDA-receptorn. Risken för extrapyramidala biverkningar ökar mest vid 75% ockupans. Dopamin D2 ockupans av 65% gav bästa möjliga respons för icke svarande. Liten respons ses om Dopamin D2 ockupans är under 50% strecket. Men Haldol ockuperar dopamin D2 ännu mer, till 80% eller mer.

Klozapin går via glutamat.
Klozapin har en potent utförlig mekanismen på glutamat. På dopamin D4 sker det utknockning. Dopaminreceptorn D4 får inte vara där, utan måste ut. Den potentiella relevansen av dopamin D4-receptorn framhävdes initialt av post mortem-arbete som visade en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni..

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar.

Klozapin bygger på det man först kollade på som obligatoriskt. Rapporter från år 1949. och den gör det som absolut är där man får bort sjukdomen. Det är ingen vidare dopaminblockad. Och några forskare såg detta med glutamat, dopamin d4 och även med Ökade kynurensyra-nivåer som framkallar ”schizofreni-liknande” beteende, vilket då Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar. Som det stod tidigare.

Haldol binder inget till de muskarina, men det gör Clozapine.

Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni.

Haldol och Clozapine är två förhållningssätt som står emot varandra. Men forskning från idag menar att det är nog bäst att gå via Glutamat.

och här står det mer om Glutamatergiska läkemedel för behandling av schizofreni:

www.viska.se/kunena/om-lkemedel/57023-gl...izofreni-forelasning

Geta skrev: hkboj,

Är du så insatt så att du förstår allt det där som du räknar upp?


Geta, har läst på i flera år! började 2016!

allt finns på min blogg.

farmakologiforantipsykotiska.wordpress.com/
Senast ändrad: 04 nov 2019 12:39 av Admin1.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

Mer
03 nov 2019 15:19 #1199721 av Klanggedin
Svar från Klanggedin i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
Undrar om det blir någon skillnad för han måste väl ta tabletten ändå?

excuse me?

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

  • Richard
  • Richard Profilbild
  • Offline
  • Seniorhedersmedlem
  • Seniorhedersmedlem
  • Viska's Stormufti
Mer
03 nov 2019 17:27 #1199795 av Richard
Svar från Richard i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
Du klipper ju o klistrar ju bara från bl.a. Wikipedia...

Jag skrev Ketamin, inte Klozapin...

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

  • hkboj
  • hkboj Profilbild Författare till inlägg
  • Offline
  • Platinamedlem
  • Platinamedlem
Mer
03 nov 2019 18:28 - 04 nov 2019 12:41 #1199810 av hkboj
Svar från hkboj i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
nej. den mesta vetenskapliga texten kommer från djupare än så. även om en del kommer från wikipedia. det är utförliga vetenskapsartiklar ur ncbi.nlm.nih.gov jag skummat igenom, och allt där är källbelagt från forskning och vetenskap. men wikipedia har läsvärt också där man lär sig.

jag klipper ut citat från vetenskapsartiklar. för de är värdefulla och hjälper en att förstå.

nästan inget är från wikipedia. jag hämtar info från tillförlitliga källor bl.a från vetenskapsartiklar ur ncbi.nlm.nih.gov och från vetenskapliga PDF dokument också som forskare lagt ut....

man måste ju ha läst det någonstans...

här från kommer:


www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/

pingpong.ki.se/public/pp/public_file_arc...7326&fileId=23606595

www.psychiatriapolska.pl/uploads/images/...iatrPol2014v48i6.pdf

files.webb.uu.se/uploader/271/HT10-05-El...Jeanette-Sammanf.pdf

jnm.snmjournals.org/content/37/7/1242.full.pdf

nllplus.se/publika/ls/lablan/PNA-portal/...C3%B6ningssystem.ppt

Där har du mina källor. Mycket från Wikipedia? Jo visst... :ajaj
Senast ändrad: 04 nov 2019 12:41 av Admin1.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

Mer
04 nov 2019 01:36 #1199889 av Amandara
Svar från Amandara i ämnet Föreläsning om Haloperidol (haldol).
Haldol är klockren för mig.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

Sidan laddades på: 0.416 sekunder