Föreläsning om Clozapine.

Klozapin Farmakologisk verkan.

Klozapin blockerar 5-HT2A väldigt kraftigt och med Klozapin igenom den 5-HT2A kan det ge lite mer hunger än tidigare och med en särskild magkänsla. 5-HT2B receptorn finns det rätt kraftig utknock. Receptorn 5-HT2C inte på samma sätt en kraftig blockad, och kan göra att man inte får på sig mycket vikt för det lilla minsta man äter. Klozapin aktiverar lite på 5-HT1A. Det är potent antagonist vid 5-HT3.

Medelfrekvens knock på dopaminreceptorer men kraftig blockad av dopamin D4. Klozapin har 50-60% blockad på dopamin D2 men kan redan framkalla effekt. På dopamin D4 sker det utknockning. Dopaminreceptorn D4 får inte vara där, utan måste ut. (Den potentiella relevansen av dopamin D4-receptorn framhävdes initialt av post mortem-arbete som visade en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni. Denna konstatering tycktes ha särskild relevans med tanke just på Klozapins unika kliniska egenskaper och dess höga bindningsnivå till dopamin D4-receptorn som inte delas av andra antipsykotika.)

Klozapin är förstärkt vid de histaminerga egenskaperna som brukar ge trötthet på ett sätt, och också ofta med trötta men ändå avslappnade ögon (kan det vara).

Potent kraftig blockad på Alfa1A och hjärtat kan slå snabbare (hjärtklappning) p.g.a blodtryck sänkes. Kraftig blockad av muskarin M1 kan leda till dimmigt i synen och förstoppning (förstoppning är tillföljd av antikollinerg effekt). Inget vid muskarin M5 dock.

Klozapin höjer kroppstemperaturen och man kan få ibland svettning. Det finns effekter på hormon som kan leda till ibland svettning och en varmare kropp.

Kraftig aktivering av muskarin M4 leder till ökat saliv som brukar kännas lite lent och ihopsamlat (munnen fylls av saliv). Man kan bli lösare i näsan som gör att det rinner i sin näsa och rinnande näsa beror på mekanismen vid histamin.

På grund av mekanism med Klozapin bl.a via dopaminreceptorerna kan det orsaka annorlunda rörelseförmåga med armarna (men inget som hindrar oftast). Dock kan vissa få försämrat omdöme, tänkande och motorisk förmåga.

Många beskriver att de blir lugn och stadig i mående, och kommer fort till rätt.

Klozapin har också en potent väldigt utförlig mekanismen på glutamat, vilket är ett salt som består av en positivt laddad natriumjon och en negativt laddad glutaminsyramolekyl. Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan. Det har bland annat påståtts att ämnet kan ge överkänslighetsreaktioner som huvudvärk och även svettning.

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på glutamatreceptorn NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar.

(Deltagandet av glutamatergiska mekanismer i schizofreni har antagits i många år. Det finns rapporter från år 1949 om patienter med schizofreni och glutaminsyra. En av de tidigaste rapporterna om glutamatergiska avvikelser hos levande patienter var upptäckten av minskade CSF-glutamatnivåer hos patienter med schizofreni. Trots tidig optimism misslyckades andra grupper med att replikera detta resultat. Dock, sedan den tiden har det en växande mängd bevis för förändringar i andra aspekter av glutamatergisk neurotransmission vid schizofreni. Glutamathypotesen om schizofreni formulerade ursprungligen att det fanns ett enkelt underskott i glutamatergisk neurotransmission i tillståndet. Senare, denna teori har modifierats och utvecklats under åren och även om många glutamatreceptorer har varit inblandade, är den rådande hypotesen för den primära involveringen av NMDA-receptordysfunktion. Studier efter mortem ger bevis för förändringar av glutamatergisk funktion vid schizofreni. Den potentiella rollen för glutamat i patofysiologin för schizofreni stöds också av den senaste genetikens fynd. GRIN2A som kodar för en NMDA-receptorsubenhet visade sig vara associerad med schizofreni, liksom SRR som spelar en nyckelroll i vägar som leder till aktivering av NMDA-receptorn. Neuroimaging-studier av glutamatergisk funktion i psykos började senare än studierna på dopaminsystemet. Ändå finns det en betydande mängd bevis från studier av effekterna av ketamin på hjärnfunktionen hos friska frivilliga, och studier av glutamatnivåer i hjärnan hos patienter med prodromal och första avsnitt psykos, och med schizofreni. En annan hjärnregion med växande bevis för glutamatergiska avvikelser vid schizofreni är caudatkärnan. Glutamat- och glutaminnivåer har rapporterats vara ökade hos individer med familjär risk för schizofreni, och individer med klinisk risk och omedicinerade patienter med psykos i första avsnitt har rapporterats ha ökat glutamat i detta hjärnregion, även om det verkar påverkas av behandling, med fyra veckors antipsykotiska läkemedel som leder till en normalisering av glutamatnivåer i caudat. Det har varit ett stort intresse för den möjliga användningen av 1H-MRS för att förutsäga behandlingsrespons vid schizofreni – med teorin att dåliga svarare på konventionella dopaminerga antipsykotiska behandlingar kan ha mer av en glutamatergisk grund för sin sjukdom. Det har nu gjorts ett antal studier som ger preliminärt stöd till denna hypotes. De fann nyligen att patienter med första episoden psykos som var dåliga svar på antipsykotiska läkemedel hade ökade nivåer av glutamat skalat till kreatin (Glu / Cr) i främre cingulatbarken jämfört med de patienter som hade svarat. På liknande sätt fann vi att patienter med etablerad behandlingsresistent schizofreni hade ökat anterior cingulat glutamatnivåer jämfört med kontroller och goda svarare. Ett problem med dessa studier är att uppgifterna förvärvades tvärsnitt, och det är därför inte möjligt att bestämma om de förhöjda glutamatåtgärderna i anterior cingulat var förknippade med behandlingsresistens, eller helt enkelt var en surrogatmarkör för ökad psykopatologi vid tidpunkten för läser in. Till exempel har det visats att panik inducerad av kolecystokinintetrapeptid leder till en akut ökning av uppmätt glutamat i främre cingulat, och det kan tänkas att en liknande mekanism kan uppstå hos patienter med symtom på schizofreni. Emellertid visade en ny longitudinell studie att baslinjen Glx / Cr (återspeglar kombinationen av GABA, glutamat och glutamin skalad till kreatin) i det främre cingulatet av omedicinerade patienter förutspådde efterföljande svar på antipsykotiska läkemedel, med omedelbara svarare med lägre Glx / Cr. Även om mentalt tillstånd kan modulera glutamatnivåer i främre cingulat kan denna åtgärd ändå vara en användbar markör för att förutsäga antipsykotisk respons. Längsstudier på patienter med första avsnitt krävs för att klargöra denna punkt. Flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni.)

Klozapin har agonistverkan på glycin platsen. Klozapin underlättar NMDAergisk neurotransmission genom något som kallas proteinkinas C (proteinkinas C är en familj av proteinkinasenzymer).

Klozapin stimulerar dopamin D1, de tidigaste rapporterna, menade på en minskad dopamin D1-receptortäthet vid schizofreni. Att Klozapin är en agonist på dopamin D1 gör att Klozapin är följsam och ett lämpligt alternativ för personer som har Parkinsons sjukdom (och fick senare ett godkännande för detta). Det är från agonismen på dopamin D1 som den antidepressiva effekten härrör av Klozapin.

Det finns risk för diabetes p.g.a hög antagonistverkan på muskarin M3.

ÖVRIGT:
Klozapin har en bra effekt och anses via vissa studier vara den starkaste antipsykotikan utöver allihopa antipsykotikan, även om det uppstått diskussion ifall Amisulprid (solian) annars är väldigt stark. Andra starka är Zyprexa och Risperdal. Även Invega (Paliperidon) är ganska stark. Klozapin är ett atypiskt neuroleptikum och har jämte olanzapin den starkast kända antipsykotiska effekten av alla atypiska neuroleptika, men en sämre stämningsstabiliserande effekt, varför det används vid bipolärt syndrom i mindre utsträckning än andra läkemedel ur samma grupp.

Koffein hämmar nedbrytningen av Klozapin vilket kan orsaka mer trötthet.

Vid hög dosering ökar risk för att få kramper.

Klozapin orsakar livsfarliga tillståndet Agranulocytos hos ~1-2%; av de som tar läkemedlet (det är som sagt ett livsfarligt tillstånd. Och därför får inte Klozapin finnas som depåinjektion för man måste direkt kunna få bort den från kroppen). Regelbundna blodprover är ett måste. Blodproven tas i armvecket. I början av behandling måste personen söka upp klinik som tar blodprov varje vecka i 18 veckor efter varann vilket såklart kräver resurser. Andra allvarliga komplikationer med Klozapin är inflammation i hjärtat, Hjärtmuskelsjukdom, Konvulsion och även svår förstoppning - som burkar kräva att man ingriper med behandling mot.

Klozapin utvecklades inom stadiet för tidig neuroleptikaforskning, på 1950-talet, (sägs varit år 1958) i Bern, Schweiz av läkemedelsföretaget Wander AG.

På grund av Agranulocytos togs Klozapin bort från i stort sett samtliga länder och utbredd användning fick den långt senare, Klozapin fick vänta flera år.

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar 5-HT2A och dopamin D4 och har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Denna glutamat mekanismen togs inte vidare med annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika inte har verkan.
Viktökning är en besvärande sidoeffekt med Klozapin. Klozapin orsakar viktökning hos 75% av användarna och en tredjedel får en ökning av kroppsvikten med 7% eller mer, inom 3 år. Varför detta inträffar är inte helt fastställt.

Farmakologisk karta.

Affinitet:

+ låg

++ måttlig/medel

++++ hög

+++++ Väldigt hög

__________________
+++++ 5-HT2A (stark antagonist, Pki 8.88)
++++ 5-HT2B (antagonist, Pki 8.52)
++ 5-HT2C (antagonist, Pki 7.88)
+ 5-HT5A (antagonist, Pki 5.46)
+ 5-HT6 (antagonist, Pki 6.13)
++ 5-HT7 (antagonist, Pki 6.76)
++ 5-HT1A (partiell agonist, Pki 7.38)
++ 5-HT1B (antagonist, Pki 7.80)
++ 5-HT1D (antagonist, Pki 6.86)
+ 5-HT1F (antagonist, Pki 5.87)
++ 5-HT3 (antagonist, Pki 6.60)
++ dopamin D1 (full agonist, Pki 7.13)
++ dopamin D2 (antagonist, Pki 7.77)
++ dopamin D3 (antagonist, Pki 7.21)
++++ dopamin D4 (antagonist, Pki 8.7)
+ dopamin D5 (antagonist, Pki 5.70)
++ alpha2A (antagonist, Pki 6.36)
++ alpha2B (antagonist, Pki 6.77)
++++ alpha2C (antagonist, Pki 8.78)
+++++ histamin H1 (stark antagonist, Pki 9.25)
++++ histamin H2 (antagonist, Pki 8.70)
+ histamin H3 (antagonist, Pki 5.70)
++ histamin H4 (antagonist, Pki 7.58)
++++ alpha1A (antagonist, Pki 8.72)
++ alpha1B (antagonist, Pki 6.73)
++ alpha1D (antagonist, Pki 7.66)
++++ muskarin M1 (antagonist, Pki 8.54)
++ muskarin M2 (antagonist, Pki 7.57)
++++ muskarin M3 (antagonist, Pki 8.79)
++++ muskarin M4 (full agonist, Pki 8.44)
+ muskarin M5 (antagonist, Pki 5.68)
__________________

uppdaterad.