För oss som gillar farmakologi!! Detta OM Clozapine!!

Mer
3 år 6 månader sedan - 3 år 6 månader sedan #1282747 av Lelle
jag har själv tagit fram informationen!

Klozapin Farmakologisk verkan.

Verkningsmekanism är kort sagt att Klozapin normaliserar aktivitet i hjärnan – som anses blivit påverkad vid schizofrenisjukdom.

Till exempel att dopamin D4-receptortätheten blir markant ökad 6 gånger (vid schizofreni) och så blir dopamin D4-receptorn stoppad/blockerad. Och dopamin D1-receptortätheten blir minskad och dopamin D1-receptorn blir stimulerad.

Dopamin

Klozapin har ingen särskild dopamin-antagonismen via dopaminreceptorer, man får i stort sett behålla sina dopaminreceptorer. Det är endast dopamin D4-receptorn som blockeras betydelsefullt och resterande dopaminreceptorer endast en uttalad väldigt svag dopaminantagonismen. På dopamin D4 sker det utknockning. Dopaminreceptorn D4 får inte vara där, utan måste ut. Den potentiella relevansen av dopamin D4-receptorn framhävdes initialt av post mortem-arbete som visade en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni. Denna konstatering tycktes ha särskild relevans med tanke just på Klozapins unika kliniska egenskaper och dess höga bindningsnivå till dopamin D4-receptorn som inte delas av andra antipsykotika. Det har också setts att en dopaminreceptor inte finns någon antagonismen i någon som helst grad, utan just dopamin D1-receptorn byggs upp genom att bli stimulerad. Och detta ska vara en farmakologisk egenskap som skiljer Klozapin från den mesta antipsykotikan. De tidigaste rapporterna, menade på en minskad dopamin D1-receptortäthet vid schizofreni. Att Klozapin är en agonist på dopamin D1 gör att Klozapin är följsam och ett lämpligt alternativ för personer som har Parkinsons sjukdom (och fick senare ett godkännande för detta). Det är från agonismen på dopamin D1 som den antidepressiva effekten härrör av Klozapin.

Serotonin

Klozapin är en 5-HT2A-receptorantagonist och är en egenskap som är grundläggande för atypiska antipsykotika och ger Anti-EPS. Blockad av 5-HT2A har inom viss farmakologilitteratur angående receptorer kunna leda till viktuppgång och sedering, medan annat är debatterat. Forskning har visat att 5-HT2A-aktivering kan inducera visuella hallucinationer. 5-HT2B receptorn finns det rätt kraftig utknock. Receptorn 5-HT2C inte på samma sätt en kraftig blockad, 5-HT2C-receptorn definierades vid namn 5-HT1C-receptorn på äldre dagar och denna receptor blockeras inte kraftfullt med Klozapin. Klozapin aktiverar på 5-HT1A i medelfrekvens. Det är antagonist vid 5-HT3-receptorn. Inducera (stimulera) 5-HT3 sägs kunna leda till psykoser. Klozapin är inte potent för 5-HT6, som Olanzapin är.

Antihistaminerg effekt
Klozapin är väldigt förstärkt vid de histaminerga egenskaperna.

Anti-alfa-adrenerg effekt

Klozapin är en potent Alfa1A och Alfa1B-antagonist (alfa1-adrenoreceptorerna) och har sin betydelse för dess funktionella profil och denna egenskap delas inte av Olanzapin. Hjärtat kan slå snabbare (hjärtklappning) p.g.a blodtryck sänkes (hjärtat försöker höja blodtrycket genom att slå ännu snabbare). Klozapin är väldigt betydelsefull för alfa2 “site”.

Muskarinreceptorer

Klozapin bygger på teorier av “den kolinerga hypotesen”. Man har sett ett minskat antal muskarinerga receptorer i stora delar av hjärnan hos obehandlade schizofrena. Man har sett lovande studie med en muskarin M1-agonist, Xanomelin, samtidigt som muskarin M1‐antagonistiskt medel verkar kunnat förvärra psykos. Klozapin är agonist på (stimulerar) muskarin M1-receptorn. Höjer muskarinerg aktivitet.

Det finns risk för diabetesutveckling p.g.a hög antagonistverkan på muskarin M3. I kliniska studier med patienter så var förekomsten av förstoppning högre med M3-selektiva muskarinantagonister. (förstoppning är tillföljd av antikollinerg förekomst)

Kraftig aktivering av muskarin M4 leder till ökad salivmängd som oftast är “vattnig” och under nattetid kan man dräggla ner sömnkudden (munnen fylls påtagligt av saliv).

Effekter på kroppen

Vid höjd kroppstemperatur kan man få ibland svettning.

Svettningar och dregglingar beror bidragande också på att Klozapin ökar nervtransmittorn acetylkolin (bland annat hos djurstudier indikeras denna aktivitet), och beror alltså inte endast på agonismen som finns på muskarin M4-receptorn.

Med Olanzapin brukar man bli lösare i näsan så man får rinnande näsa, emellertid i fallet med Klozapin brukar man istället få nästäppa, man får fyllning hårt i näsan.

GABA-receptorer

Klozapin blockerar GABAA-receptorn.

Nikotinreceptorer

Klozapin hämmar funktionen av Alfa 7-nikotinerga receptorer uttryckta i xenopus-oocyter och i hippokampala neuroner. Det påverkar uttrycket av olika subenheter av NMDA-receptorn, påverkar dessa receptorers egenskaper.

Arousal

Klozapin har arousal-reaktionshämmande effekter.

hERG

Klozapin blockerar potassium channel hERG.

Glutamat och kynurensyra

Men vad som är viktigt med Klozapin är också en potent väldigt utförlig mekanismen på glutamat. Och det verkar bland annat via den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid schizofreni.

Excitatorisk neurotransmission i hjärnan är främst glutamatergisk, med glutamatergiska neuroner som använder mellan 60 och 80 procent av den totala metaboliska aktivitet i hjärnan. Över 60% av nervcellerna i hjärnan, inklusive alla kortikala pyramidala neuroner, är glutamatergiska. Det har bland annat påståtts att ämnet kan ge reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning.

Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande” beteende. Kynurensyra tillverkas och finns i hjärnan hos alla människor i något lägre koncentrationer. Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge hallucinationer som biverkan. Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också antipsykotiska effekter.

Vid schizofreni är halten av kynurensyra förhöjt i hjärnan och så även dopaminaktiviteten när kynurensyra är förhöjt (drastiskt ökar halterna av signalsubstansen dopamin vilket man menar framkallar psykossymptom). Kynurensyra blockerar NMDA-receptorer, dvs den glutaminerga nervtrafiken, som anses sänkt vid schizofreni.

Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDA-receptorn som kynurensyra blockerar.

Kynurensyra (ökade endogena nivåer av kynurensyra/förhöjda halter av den kroppsegna substansen i centrala nervsystemet) ökar dopaminaktiviteten i hjärnan genom att blockera NMDA-receptorer på glycin-site. Klozapin verkar genom aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn. Det har en agonistverkan på glycin-platsen. Det vill säga: Klozapin är en blygsam hämmare av SNAT2, vilket ökar synaptiska glycinnivåer och därmed också aktiverar sitet på NMDA-receptorer från kynurensyran. Glycin är en coagonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan. Det har pågått forskning om läkemedel som påverkar glycinnivåerna i hjärnan skulle kunna användas som behandling vid schizofreni.

Forskare har hävdat att “nyckeln till effekten för klozapin”, skulle kunna komma från kombination av dopaminantagonism och ökad glycin samt även dess molekyl – men att det då också säkert medför säkerhetsrisker (såkallat “toxicity” för substansen).

NMDA-receptorer (som är glutamatreceptor) verkar fungera sämre hos personer med schizofreni. Klozapin underlättar NMDAergisk neurotransmission (främjar NMDA trafficking) genom något som kallas proteinkinas C.

Klozapin frisätter D-serin, ökar serum L-glutamatnivåerna i mPFC (medial prefrontala cortex) och verkställer aktivering av NMDA-receptorn. Genom att öka signalämnet glutamat så aktiveras NMDA-receptorn (dvs. NMDA-receptorer aktiveras av signalämnet glutamat). Det blir höga serumnivåer av BDNF. Hög halt glutamat kan ge tydliga reaktioner som huvudvärk, illamående och även svettning (i form av kallsvettig). Dessutom annan aktivitet samtidigt som aktiveringen av muskarin M4-receptorn och ökning på nervtransmittorn acetylkolin gör att svettning och dregling kan bli mycket påtaglig, speciellt när koncentrationen av Klozapin i blodet är som högst, som efter intag inför nattetid. D-Serin är ännu mer potent än glycin – som en endogen coagonist för exciterande NMDA-receptorer i hjärnan. Klozapin mothindrar nedsatt NMDA-“receptoruttryck” orsakat från NMDA-receptorantagonister.

De II glutamat metabotropa receptorerna uppregleras i främre prefrontala cortex med Klozapin.

Avsaknad aktivitet

Klozapin binder inte till sigma-1 receptorn (σ1) eller sigma-2 receptorn (σ2). Det binder inte till beta-adrenerga receptorer och har inget känt betydande samspel med PSD-95 (postsynaptic density protein 95). Det finns ingen sedd aktivitet vid natriumkanaler (sodium channels). Det är inte studerat hur och om Klozapin verkar via AMPA-receptorn.

Övrigt

Klozapin var en tidig neuroleptika, som utvecklades på 50-talet, (det var år 1952) i Östeuropa.

Kort sagt är Klozapin det första atypiska antipsykotikum och blockerar serotoninreceptorn 5-HT2A och dopaminreceptorn D4 och har en väldigt invecklad stor mekanismen på glutamat. Klozapin stimulerar glutamatsystemet, det är ett signalsystem som står för en större del av hjärnans kommunikation (det största signalsystemet i hjärnan).

Vad som är känt är att Alkohol hämmar glutamatsystemet (alkohol hämmar glutamataktivitet i hjärnan) och stimulerar GABAsystemet.

Glutamat mekanismen av Klozapin togs inte vidare till annan antipsykotika. Därför kan möjligen Klozapin fortsätta verka om annan antipsykotika inte har verkan. Anledningen att det inte togs vidare är att man inte visste mer än det man kunde med Klozapin. Det krävdes mer forskning på det området – än vad man redan hade och det drar ut på tiden, för att hitta andra funktionella sätt via glutamat, tar det lång tid.

Utvecklingen av Klozapin skedde under ett “område” vid neuroleptika framställning där man inom den grenen studerade mest runt glutamat. Och detta förekom inom grenen vid tidig neuroleptika framställning, man trodde tillexempel att dopamin D4-receptorn skulle kunna ha möjligt högre relevans än dopamin D2-receptorn (man tittade under tidigt stadie mera på dopamin D4-receptorn). Men att göra med dopamin D2 tog över och med kommande neuroleptika och det blev väldigt självklart 1958 – med Haloperidol som är en väldigt stark dopamin D2-antagonist. Och även med dopamin D2 fortsatte det och glutamat hypotesen tidigt 50-tal inte ämnats vidare fokus kring, det fanns i början på viss sida men försvann sedan, utan de verkade fortsättningsvis via dopamin D2-receptorn och en mängd serie av neuroleptika utvecklades, i vilket i dom fanns dock andra skillnader för att de neuroleptika ska kunna passa för många olika människor, till exempel ur biverkningssynpunkt och effekt mot depressivitet.

Kemi

Klozapin har den kemiska formeln C18H19ClN4. Klozapin är strukturellt kemiskt nära besläktat med Loxapin. Viktig egenskap för Klozapin – är halogenatomen. Halogenatomen finns dock inte med i Olanzapin.

Detta är dess receptorprofil!

__
Affinitet:

+ låg

++ måttlig/medel

++++ hög

+++++ Väldigt hög

__

++++ 5-HT2A (antagonist, Pki 8.70)
++++ 5-HT2B (antagonist, Pki 8.52)
++ 5-HT2C (antagonist, Pki 7.80)
+ 5-HT5A (antagonist, Pki 5.46)
+ 5-HT6 (antagonist, Pki 6.13)
++ 5-HT7 (antagonist, Pki 6.76)
++ 5-HT1A (partiell agonist, Pki 7.38)
++ 5-HT1B (antagonist, Pki 7.80)
++ 5-HT1D (antagonist, Pki 6.86)
+ 5-HT1F (antagonist, Pki 5.87)
++ 5-HT3 (antagonist, Pki 7.01)
++ dopamin D1 (full agonist, Pki 7.14)
++ dopamin D2 (antagonist, Pki 7.60)
++ dopamin D3 (antagonist, Pki 7.21)
++++ dopamin D4 (antagonist, Pki 8.0)
+ dopamin D5 (antagonist, Pki 5.70)
++ alpha2A (antagonist, Pki 6.36)
++ alpha2B (antagonist, Pki 6.77)
++++ alpha2C (antagonist, Pki 8.78)
+++++ histamin H1 (stark antagonist, Pki 9.25)
++++ histamin H2 (antagonist, Pki 8.70)
+ histamin H3 (antagonist, Pki 5.70)
++ histamin H4 (antagonist, Pki 7.58)
++++ alpha1A (antagonist, Pki 8.72)
++ alpha1B (antagonist, Pki 6.73)
++ alpha1D (antagonist, Pki 7.66)
++++ muskarin M1 (full agonist, Pki 8.54)
++ muskarin M2 (antagonist, Pki 7.57)
++++ muskarin M3 (antagonist, Pki 8.79)
++++ muskarin M4 (full agonist, Pki 8.44)
++++ muskarin M5 (antagonist, Pki 8.0)
Last edit: 3 år 6 månader sedan by Admin1.
Mer
3 år 6 månader sedan - 3 år 6 månader sedan #1282798 av memphis
Du borde ha din sysselsättning hos Astra Zenica, okinon!
Last edit: 3 år 6 månader sedan by memphis.
Mer
3 år 6 månader sedan - 3 år 6 månader sedan #1282812 av Lelle
tack för det. Har läst om farmakologin för antipsykotikan sedan 2016. då jag öppnade en blogg. jag underhåller den än idag!

Det finns utförlig information jag kunnat ta del av - såkallat: farmakologilitteratur. Och jag beskriver är vad som det är enligt i farmakologilitteratur.
Men hur dessa antipsykotika fungerar i djupmässig grund är inte känt av allmänheten och har inte riktigt beskrivits öppet.
Last edit: 3 år 6 månader sedan by Lelle.
Mer
3 år 6 månader sedan #1283630 av Richard
Jag har en burk Leponex/Clozapine skulle testa så jag tog 400 mg men fick världens psykos av dom... En annan gång tog jag 25 mg o redan då kände jag mig rädd.
Mer
3 år 6 månader sedan #1283634 av vnv
TACK för intressant fakta, Okinon!
*Imponerad*
Apotekarprogrammet på UU, nästa?!

/vnv
Mer
3 år 6 månader sedan #1283646 av wasp
Du borde satsa på apotekarutbildning, eller biomedicinsk analytiker. Förstår du verkligen vad du skrivit, eller bara skriva av/rabbla utantill???