- Inlägg: 4191
Föreläsning om ZYPREXA.
4 år 5 månader sedan - 4 år 5 månader sedan #1199558
av Lelle
Föreläsning om ZYPREXA. skapades av Lelle
Zyprexa Historia.
Den första generationens neuroleptika gick in i problem på 70-talet. Miljontals amerikanska dollar involverade i rättstvister mot tillverkarna för missprydande biverkningar såsom tardiv dyskinesi.
Klozapin stod ensam för att inte kunna orsaka tardiv dyskinesi men hade 1975 dragits in mycket. Det hade kommit upp att även klozapin inte var säkert.
Som svar på anklagelserna att även Klozapin var odugligt var då att verkställa minimala justeringar på Klozapins molekyl. Det var vad också Eli lilly gjort 1974. Men alla dessa substanser fick överges pågrund av att det blev giftigt. Företaget Eli lilly hade ekonomiska problem på den här tiden.
Zyprexa Farmakologisk verkan (gäller för ordinarie olanzapin).
Det är histamin H1-receptorn som blockeras mest utav all receptorpopulation.
Sedan kommer 5-HT2A.
Olanzapin är en potent 5-HT2A antagonist, precis som Klozapin och Loxapin.
Utknock på 5-HT2B och 5-HT2C.
Olanzapin är vidare potent för och dopamin D4, 5-HT6 och muskarin M5.
Och precis som man visste från gammalt visades en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni och denna dopamin D4-receptor tas ut med Olanzapin. Men det sker även en betydelsefull blockad samtidigt på dopamin D2.
Olanzapin är ganska potent för dopamin D3 och dopamin D5.
Olanzapin är farmakologiskt sett som Loxapin som både har potent dopamin D4 och samtidigt blockad av dopamin D2.
Och också potent för muskarin M5. Men Olanzapin är även mycket aktiv via 5-HT2B och 5-HT2C.
Olanzapin är inte viktig för alpha1-receptorer vilket är en avvikelse från Klozapin. Men det har mest bland dem vid alpha1A. Bland alpha2 “site” är det mest för alpha2C.
Olanzapin har inget för 5-HT1A och det är inte heller aktivering. Om det är något så är det snarare att 5-HT1A blockeras.
Som dess föregångare, Klozapin, var det glutamat som var bland dess främsta mekanism. Och bland det, så var runt NMDA som det rör sig om mycket. Olanzapin har en inverkan mot glutamat, men inte alls på samma sätt som Klozapin hade. Olanzapin är en DDO hämmare och genom det så ökar det glutamat frisläpp i prefrontala cortex genom att hämma D-aspartatoxidasaktivitet. Det blir ett glutamat utflöde i prefrontala cortex med Olanzapin.
Avvikelse som Olanzapin har från Klozapin är att förutom dopamin D4 så finns även en kraftfull blockad av också dopamin D2. Klozapin är rätt viktig för alpha1A receptorn som inte Olanzapinet är. Olanzapin betyder mycket för 5-HT6 och muskarin M5 vilket inte Klozapinet gör. Dessutom blockerar Olanzapin 5-HT2C mer.
Olanzapin är en som en slags analog av gamla Loxapin men som även har några förnyelser och nyheter såsom med den viktiga affiniteten till receptorn 5-HT6.
Serotoninreceptorn 5-HT6 tros ha bland en avgörande roll för Olanzapin. Men det har inte studerats noggrannare på 5-HT6 med Olanzapin och varför den ska ha bland en avgörande roll. Vad som är känt är att potenta 5-HT6 blockerare kunnat lindra vid Alzheimers. Företaget Eli Lilly agerade efter det för att få Zyprexa till användning vid demens och hos Alzheimers men företaget möttes av grovt motstånd och stark kritik ifrån FDA (Food and drug administration) och för dessa användningsområden försvann helt senare allt. Det har inte studerats vidare huruvida 5-HT6 innehar sin viktiga roll i patofysiologin och farmakoterapin för schizofreni med Olanzapin.
Och runt 5-HT6 är hittills lite av ett mysterium varför den ska bort så mycket.
Olanzapin fick till en början godkännande för psykotiska störningar som inte sågs som schizofreni. Men ganska snart användes den även på mot vad man såg som att vara schizofreni.
Biverkningar:
Blockad av 5-HT2C och direkt viktuppgång. Väldigt kraftig blockad av histamin H1 och får sömnighet. Blockad av dopamin D2 och ökade nivåer av prolaktin i blodet. På grund av viss blockad av alpha1A kan man känna yrsel eller svimma, särskilt när man reser sig från sittande eller liggande ställning. Blockad av muskarin M3 vilket kan orsaka ökade sockernivåer i blodet och urinen samt diabetes. Ökad aptit följer på grund av också en antagonistisk effekt på 5-HT1B. Darrningar pga blockad av dopamin D2. Förstoppning följer på grund av antikollinerg effekt. Myrkrypningar i benen vilket kan vara kopplat till bl.a histaminerga receptorer. Kramper kan förekomma vid plötsligt snabba doshöjningar. Onormal produktion av bröstmjölk kan också orsakas p.g.a dopamin D2. Blockad av muskarin M5, det kan orsaka solkänslighet och gulfärgning av ögonvitor, dock är det inte alls vanligt. Olanzapin ökar Ghrelin vilket bidrar till ökad aptit. Om man inte blir hungrig kan man ändå få andra slags känslor med aptiten, även om det inte blir kraftig hunger.
Biter Zyprexa väldigt bra brukar man gå upp i vikt. Biter den sämre behöver det inte bli viktökning men den kan göra att man sover under långa tidsperioder i fler fall 12 timmar.
Zyprexa VELOTAB anses snällare mot metaboliken och mindre viktökning. VELOTAB har en mekanism i sig efterliknat Klozapins och är inte som ordinarie Olanzapinet.
ÖVRIGT:
(Indrag från små kliniska studier av glutamatergiska läkemedel ger ytterligare stöd till NMDA-receptorns hypofunktionshypotes om schizofreni. Ett antal studier har undersökt NMDA-receptormodulering, antingen via direkt agonism på glycinB-moduleringsstället (med användning av glycin eller D-serin), eller genom att öka synaptiska glycinnivåer genom hämning av glycintransportörer (t.ex.: sarkosin). En metaanalys av publicerade studier 2009 rapporterade att dessa läkemedel ledde till en signifikant förbättring av kvarvarande positiva och negativa symtom hos patienter med schizofreni när de administrerades utöver befintlig antipsykotisk behandling. En efterföljande, stor klinisk studie av D-serin, visade emellertid inte någon fördel. Bitopertin, en glycintransportörshämmare som utvecklats av Roche, visade lovande effekt för negativa symtom i en inledande prövning och visade liknande effekt som OLANZAPIN när den användes som monoterapi, vad beträffade patientens beredskap för utskrivning vid 4 veckor. jämfört med placebo. Två nyligen genomförda fas III-studier visade dock ingen fördel med bitopertin för negativa symtom. Även om resultaten från en pågående studie av bitopertin för att minska positiva symtom hos patienter med schizofreni väntas, tyder resultaten hittills på att effektstorleken är högst blygsam. Totalt sett finns det några bevis för att modulering av glycinB-stället kan vara terapeutiskt vid schizofreni men detta har inte fastställts fullt ut.)
Olanzapin utvecklades efter en vidare forskning från Klozapin där man inte tog med utförlig glutamat mekanism (Olanzapin bär inte vidare den utförliga glutamat mekanismen som Klozapin har).
Zyprexa har inte kravet på att kontrollera blodet. inga blodkontroller krävs med Zyprexa.
Koffein hämmar nedbrytningen av Olanzapin vilket kan orsaka mer trötthet.
Zyprexa ökar nivåerna av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) och PSD-95 (postsynaptic density protein 95).
Zyprexa binder inte till GABAA-receptorn, BZD eller till sigma-1 receptorn (σ1).
Med Zyprexa får runt 60% viktuppgång.
Zyprexa har visat sig öka hormonet ghrelin vilket är en bidragande orsak till risk för viktökning.
Farmakologisk karta (gäller för Ordinarie olanzapin).
__
Affinitet:
+ låg
++ måttlig/medel
++++ hög
+++++ Väldigt hög
__
+++++ 5-HT2A (stark antagonist, Pki 8.96)
++++ 5-HT2B (antagonist, Pki 8.21)
++++ 5-HT2C (antagonist, Pki 8.46)
+ 5-HT5A (antagonist, Pki 5.91)
++++ 5-HT6 (antagonist, Pki 8.70)
++ 5-HT7 (antagonist, Pki 7.6)
+ 5-HT1A (antagonist, Pki 5.60)
++ 5-HT1B (antagonist, Pki 7.82)
+ 5-HT1D (antagonist, Pki 5.46)
+ 5-HT1E (antagonist, Pki 5.60)
++ 5-HT1F (antagonist, Pki 6.70)
++ 5-HT3 (antagonist, Pki 6.98)
+ 5-HT4 (antagonist, Pki 5)
++ dopamin D1 (antagonist, Pki 7.31)
++++ dopamin D2 (antagonist, Pki 8.11)
++ dopamin D3 (antagonist, Pki 7.77)
++++ dopamin D4 (antagonist, Pki 8.08)
++ dopamin D5 (antagonist, Pki 7.0)
++ alpha2A (antagonist, Pki 6.7)
++ alpha2B (antagonist, Pki 6.7)
++ alpha2C (antagonist, Pki 7.6)
+++++ histamin H1 (stark antagonist, Pki 9.30)
++++ histamin H2 (antagonist, Pki 8.0)
++ alpha1A (antagonist, Pki 7.6)
++ alpha1B (antagonist, Pki 7.39)
++++ muskarin M1 (antagonist, Pki 8.27)
++ muskarin M2 (antagonist, Pki 7.80)
++++ muskarin M3 (antagonist, Pki 8.54)
++ muskarin M4 (antagonist, Pki 7.60)
++++ muskarin M5 (antagonist, Pki 8.77)
++ beta-3 adrenergic receptor (β3) (antagonist, Pki 7.80)
+ Serotonintransportör (hämmar, Pki 5.70)
+ Noradrenalin (hämmar, Pki 5.46)
Den första generationens neuroleptika gick in i problem på 70-talet. Miljontals amerikanska dollar involverade i rättstvister mot tillverkarna för missprydande biverkningar såsom tardiv dyskinesi.
Klozapin stod ensam för att inte kunna orsaka tardiv dyskinesi men hade 1975 dragits in mycket. Det hade kommit upp att även klozapin inte var säkert.
Som svar på anklagelserna att även Klozapin var odugligt var då att verkställa minimala justeringar på Klozapins molekyl. Det var vad också Eli lilly gjort 1974. Men alla dessa substanser fick överges pågrund av att det blev giftigt. Företaget Eli lilly hade ekonomiska problem på den här tiden.
Zyprexa Farmakologisk verkan (gäller för ordinarie olanzapin).
Det är histamin H1-receptorn som blockeras mest utav all receptorpopulation.
Sedan kommer 5-HT2A.
Olanzapin är en potent 5-HT2A antagonist, precis som Klozapin och Loxapin.
Utknock på 5-HT2B och 5-HT2C.
Olanzapin är vidare potent för och dopamin D4, 5-HT6 och muskarin M5.
Och precis som man visste från gammalt visades en 6 gånger ökning av dopamin D4-receptortätheten vid schizofreni och denna dopamin D4-receptor tas ut med Olanzapin. Men det sker även en betydelsefull blockad samtidigt på dopamin D2.
Olanzapin är ganska potent för dopamin D3 och dopamin D5.
Olanzapin är farmakologiskt sett som Loxapin som både har potent dopamin D4 och samtidigt blockad av dopamin D2.
Och också potent för muskarin M5. Men Olanzapin är även mycket aktiv via 5-HT2B och 5-HT2C.
Olanzapin är inte viktig för alpha1-receptorer vilket är en avvikelse från Klozapin. Men det har mest bland dem vid alpha1A. Bland alpha2 “site” är det mest för alpha2C.
Olanzapin har inget för 5-HT1A och det är inte heller aktivering. Om det är något så är det snarare att 5-HT1A blockeras.
Som dess föregångare, Klozapin, var det glutamat som var bland dess främsta mekanism. Och bland det, så var runt NMDA som det rör sig om mycket. Olanzapin har en inverkan mot glutamat, men inte alls på samma sätt som Klozapin hade. Olanzapin är en DDO hämmare och genom det så ökar det glutamat frisläpp i prefrontala cortex genom att hämma D-aspartatoxidasaktivitet. Det blir ett glutamat utflöde i prefrontala cortex med Olanzapin.
Avvikelse som Olanzapin har från Klozapin är att förutom dopamin D4 så finns även en kraftfull blockad av också dopamin D2. Klozapin är rätt viktig för alpha1A receptorn som inte Olanzapinet är. Olanzapin betyder mycket för 5-HT6 och muskarin M5 vilket inte Klozapinet gör. Dessutom blockerar Olanzapin 5-HT2C mer.
Olanzapin är en som en slags analog av gamla Loxapin men som även har några förnyelser och nyheter såsom med den viktiga affiniteten till receptorn 5-HT6.
Serotoninreceptorn 5-HT6 tros ha bland en avgörande roll för Olanzapin. Men det har inte studerats noggrannare på 5-HT6 med Olanzapin och varför den ska ha bland en avgörande roll. Vad som är känt är att potenta 5-HT6 blockerare kunnat lindra vid Alzheimers. Företaget Eli Lilly agerade efter det för att få Zyprexa till användning vid demens och hos Alzheimers men företaget möttes av grovt motstånd och stark kritik ifrån FDA (Food and drug administration) och för dessa användningsområden försvann helt senare allt. Det har inte studerats vidare huruvida 5-HT6 innehar sin viktiga roll i patofysiologin och farmakoterapin för schizofreni med Olanzapin.
Och runt 5-HT6 är hittills lite av ett mysterium varför den ska bort så mycket.
Olanzapin fick till en början godkännande för psykotiska störningar som inte sågs som schizofreni. Men ganska snart användes den även på mot vad man såg som att vara schizofreni.
Biverkningar:
Blockad av 5-HT2C och direkt viktuppgång. Väldigt kraftig blockad av histamin H1 och får sömnighet. Blockad av dopamin D2 och ökade nivåer av prolaktin i blodet. På grund av viss blockad av alpha1A kan man känna yrsel eller svimma, särskilt när man reser sig från sittande eller liggande ställning. Blockad av muskarin M3 vilket kan orsaka ökade sockernivåer i blodet och urinen samt diabetes. Ökad aptit följer på grund av också en antagonistisk effekt på 5-HT1B. Darrningar pga blockad av dopamin D2. Förstoppning följer på grund av antikollinerg effekt. Myrkrypningar i benen vilket kan vara kopplat till bl.a histaminerga receptorer. Kramper kan förekomma vid plötsligt snabba doshöjningar. Onormal produktion av bröstmjölk kan också orsakas p.g.a dopamin D2. Blockad av muskarin M5, det kan orsaka solkänslighet och gulfärgning av ögonvitor, dock är det inte alls vanligt. Olanzapin ökar Ghrelin vilket bidrar till ökad aptit. Om man inte blir hungrig kan man ändå få andra slags känslor med aptiten, även om det inte blir kraftig hunger.
Biter Zyprexa väldigt bra brukar man gå upp i vikt. Biter den sämre behöver det inte bli viktökning men den kan göra att man sover under långa tidsperioder i fler fall 12 timmar.
Zyprexa VELOTAB anses snällare mot metaboliken och mindre viktökning. VELOTAB har en mekanism i sig efterliknat Klozapins och är inte som ordinarie Olanzapinet.
ÖVRIGT:
(Indrag från små kliniska studier av glutamatergiska läkemedel ger ytterligare stöd till NMDA-receptorns hypofunktionshypotes om schizofreni. Ett antal studier har undersökt NMDA-receptormodulering, antingen via direkt agonism på glycinB-moduleringsstället (med användning av glycin eller D-serin), eller genom att öka synaptiska glycinnivåer genom hämning av glycintransportörer (t.ex.: sarkosin). En metaanalys av publicerade studier 2009 rapporterade att dessa läkemedel ledde till en signifikant förbättring av kvarvarande positiva och negativa symtom hos patienter med schizofreni när de administrerades utöver befintlig antipsykotisk behandling. En efterföljande, stor klinisk studie av D-serin, visade emellertid inte någon fördel. Bitopertin, en glycintransportörshämmare som utvecklats av Roche, visade lovande effekt för negativa symtom i en inledande prövning och visade liknande effekt som OLANZAPIN när den användes som monoterapi, vad beträffade patientens beredskap för utskrivning vid 4 veckor. jämfört med placebo. Två nyligen genomförda fas III-studier visade dock ingen fördel med bitopertin för negativa symtom. Även om resultaten från en pågående studie av bitopertin för att minska positiva symtom hos patienter med schizofreni väntas, tyder resultaten hittills på att effektstorleken är högst blygsam. Totalt sett finns det några bevis för att modulering av glycinB-stället kan vara terapeutiskt vid schizofreni men detta har inte fastställts fullt ut.)
Olanzapin utvecklades efter en vidare forskning från Klozapin där man inte tog med utförlig glutamat mekanism (Olanzapin bär inte vidare den utförliga glutamat mekanismen som Klozapin har).
Zyprexa har inte kravet på att kontrollera blodet. inga blodkontroller krävs med Zyprexa.
Koffein hämmar nedbrytningen av Olanzapin vilket kan orsaka mer trötthet.
Zyprexa ökar nivåerna av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) och PSD-95 (postsynaptic density protein 95).
Zyprexa binder inte till GABAA-receptorn, BZD eller till sigma-1 receptorn (σ1).
Med Zyprexa får runt 60% viktuppgång.
Zyprexa har visat sig öka hormonet ghrelin vilket är en bidragande orsak till risk för viktökning.
Farmakologisk karta (gäller för Ordinarie olanzapin).
__
Affinitet:
+ låg
++ måttlig/medel
++++ hög
+++++ Väldigt hög
__
+++++ 5-HT2A (stark antagonist, Pki 8.96)
++++ 5-HT2B (antagonist, Pki 8.21)
++++ 5-HT2C (antagonist, Pki 8.46)
+ 5-HT5A (antagonist, Pki 5.91)
++++ 5-HT6 (antagonist, Pki 8.70)
++ 5-HT7 (antagonist, Pki 7.6)
+ 5-HT1A (antagonist, Pki 5.60)
++ 5-HT1B (antagonist, Pki 7.82)
+ 5-HT1D (antagonist, Pki 5.46)
+ 5-HT1E (antagonist, Pki 5.60)
++ 5-HT1F (antagonist, Pki 6.70)
++ 5-HT3 (antagonist, Pki 6.98)
+ 5-HT4 (antagonist, Pki 5)
++ dopamin D1 (antagonist, Pki 7.31)
++++ dopamin D2 (antagonist, Pki 8.11)
++ dopamin D3 (antagonist, Pki 7.77)
++++ dopamin D4 (antagonist, Pki 8.08)
++ dopamin D5 (antagonist, Pki 7.0)
++ alpha2A (antagonist, Pki 6.7)
++ alpha2B (antagonist, Pki 6.7)
++ alpha2C (antagonist, Pki 7.6)
+++++ histamin H1 (stark antagonist, Pki 9.30)
++++ histamin H2 (antagonist, Pki 8.0)
++ alpha1A (antagonist, Pki 7.6)
++ alpha1B (antagonist, Pki 7.39)
++++ muskarin M1 (antagonist, Pki 8.27)
++ muskarin M2 (antagonist, Pki 7.80)
++++ muskarin M3 (antagonist, Pki 8.54)
++ muskarin M4 (antagonist, Pki 7.60)
++++ muskarin M5 (antagonist, Pki 8.77)
++ beta-3 adrenergic receptor (β3) (antagonist, Pki 7.80)
+ Serotonintransportör (hämmar, Pki 5.70)
+ Noradrenalin (hämmar, Pki 5.46)
Last edit: 4 år 5 månader sedan by Lelle.