Glutamatergiska läkemedel för behandling av schizofreni (föreläsning).

  • hkboj
  • hkboj Profilbild Författare till inlägg
  • Offline
  • Platinamedlem
  • Platinamedlem
Mer
03 nov 2019 10:08 #1199572 av hkboj
Resultat från små kliniska studier av glutamatergiska läkemedel ger ytterligare stöd till NMDA-receptorhypofunktionshypotesen om schizofreni. Ett antal studier har undersökt NMDA-receptormodulering, antingen via direkt agonism på glycinB-moduleringsstället (med användning av glycin eller D-serin), eller genom att öka synaptiska glycinnivåer genom hämning av glycintransportörer (t.ex.: sarkosin). En metaanalys av publicerade studier 2009 rapporterade att dessa läkemedel ledde till en signifikant förbättring av positiva och negativa symtom hos patienter med schizofreni när de administrerades utöver befintlig antipsykotisk behandling. En efterföljande, stor klinisk studie av D-serin lyckades dock inte visa någon fördel.

1. Bitopertin, en glycintransportörshämmare utvecklad av Roche, visade lovande effekt för negativa symtom i en inledande prövning och visade liknande effekt som olanzapin när den användes som monoterapi, när det gäller patientens beredskap för utskrivning vid 4 veckor jämfört med placebo. Två nyligen genomförda fas III-studier visade dock ingen fördel med bitopertin för negativa symtom. Även om resultaten av en pågående studie av bitopertin för att minska positiva symtom hos patienter med schizofreni väntar, tyder resultaten hittills på att effektstorleken är högst blygsam. Totalt sett finns det några bevis för att modulering av glycinB-stället kan vara terapeutiskt vid schizofreni men detta har inte fastställts fullt ut.

2. Minocyklin, ett tetracyklinantibiotikum, har nyligen väckt intresse mot bakgrund av dess neurobeskyttande egenskaper. En initial öppen etikettstudie visade stora förbättringar av både positiva och negativa symtom. Strängare kontrollerade studier som undersöker dess effekt på negativa symtom har också visat kliniskt signifikanta fördelar. Det finns ett antal potentiella verkningsmekanismer för minocyklin, varav vissa involverar det glutamatergiska systemet. I djurmodeller har minocyklin visat sig motverka effekterna av flera NMDA-antagonister. Denna effekt på det glutamatergiska systemet kan vara indirekt och en möjlighet är att minocyklin kan modulera NMDA-receptorsignalering genom att hämma bildningen av reaktiva syrearter.
(De slående resultaten som nyligen har observerats hos patienter med schizofreni efter en enda dos natriumnitroprussid kan också ha en glutamatergisk mekanism som ligger till grund för det kliniska svaret. Prekliniskt arbete har visat att natriumnitroprussid kan avskaffa beteendeeffekterna av fencyclidin. Den exakta mekanismen som är ansvarig för dess kliniska effekter har ännu inte fastställts även om det finns vissa bevis för att den kan modulera NMDA-receptoraktivitet. En annan bevisningslinje kommer från studier av läkemedel som är inriktade på frisläppning av glutamat, såsom lamotrigin, LY2140023 och topirimate. Lamotrigin, ett läkemedel som minskar frisättningen av glutamat, har rapporterats hämma ketamininducerad psykosliknande effekter hos friska frivilliga, och relaterade förändringar i hjärnfunktion uppmätt med fMRI. Tidiga kliniska data som tyder på en fördel hos partiella svarande på clozapinbehandling har fått efterföljande stöd i en metaanalys, även om effekterna var relativt blygsamma.

3. LY2140023 är ett läkemedel som utvecklats av Eli Lilly som agonist för presynaptiska mGlu2 / 3-receptorer för att minska frisättningen av glutamat. Det visade sig i en initial studie att leda till betydande förbättringar av positiva och negativa symtom hos patienter med kronisk schizofreni. En efterföljande fas II-studie visade emellertid ingen signifikant nytta jämfört med placebo, möjligen på grund av en särskilt hög nivå av placebo-respons.

4. Slutligen är topiramat ett läkemedel som kan förändra nedströms effekten av överskott av glutamat genom AMPA-receptorantagonism. Ett initialt positivt öppet försök med användning av topirimate som ett förstärkningsmedel vid behandlingsresistent schizofreni replikerades senare i en randomiserad kontrollerad studie. Det har också visats minska beteendevirkningarna av MK-801 hos råttor. Emellertid, eftersom AMPA-antagonism endast uppstår vid högre doser, kan dessa hämmande effekter uppstå genom dess förbättring av GABA-transmission, vilket potentiellt ifrågasätter en direkt glutamatergisk mekanism för läkemedlet.

SLUTSATS: Totalt sett, även om det tydligt finns några bevis på att glutamatergiska läkemedel är effektiva behandlingar för schizofreni, är fynden något blandade och där de stöds av metaanalys är effektstorleken blygsam. Dessa studier tillhandahåller således vissa bevis för att stödja inblandning av glutamatergisk dysfunktion i schizofreni, men det finns inget som bevisets vikt för behandlingseffekter som det finns för dopaminreceptorblockerare.


MOTSÄGELSER MOT GLUTAMATBEVISET VID SCHIZOFRENI:
Även om flera bevislinjer pekar på att det finns glutamatergiska avvikelser vid schizofreni, finns det ett antal potentiella begränsningar för teorin. Användningen av 1H-MRS som det primära verktyget för in vivo-avbildning av det glutamatergiska systemet har vissa begränsningar. I synnerhet kanske 1H-MRS inte kan skilja mellan intra- och extracellulära fack – så förändringar kan återspegla förändringar i någon av facken. Utvecklingen av specifika radiospårare för avbildning av NMDA- och AMPA-receptorer kommer potentiellt att möjliggöra studie av den extracellulära frisättningen av glutamat. 13C MRS är ett annat potentiellt användbart verktyg för att möjliggöra en tydligare förståelse av det glutamatergiska systemet. En ytterligare begränsning av glutamathypotesen är att det inte är klart exakt vad NMDA-hypofunktion betyder på molekylnivå. Detta återspeglar delvis begränsningarna av tillgängliga bevis för tillfället.

En annan stor brist för närvarande är att det för närvarande inte finns några glutamatergiska läkemedel på marknaden för schizofreni, och studier av glutamatergiska behandlingar har i de flesta fall inte visat någon avgörande eller stark effekt. För det andra, på grund av de nära interaktionerna mellan glutamat och dopamin, och det faktum att ketamin har rapporterats ha effekter på dopaminfrisättning, och kan direkt interagera med D2-receptorer med hög affinitet kanske det inte är möjligt att tolka några av ketaminfynd som rent glutamatergiskt. För det tredje är det uppenbart att schizofreni sannolikt inte kommer att uppstå av en enda orsak i alla fall, och därmed kan glutamatavvik bara förekomma i en undergrupp av patienter med sjukdomen, och kanske bara vid en viss sjukdomsfas hos dessa individer. Slutligen finns det ännu ingen tydlig modell för att redogöra för hur de observerade glutamatavvikelserna skulle kunna ligga till grund för psykosens fenomen som sett hos patienter.

Be Logga in eller Skapa ett konto ansluta till konversationen.

Sidan laddades på: 0.373 sekunder